pg电子游戏试玩欧盟拷贝药开发注册的一般流程
全体来说欧盟拷贝药申报的流程和留意事项比美国要愈加零星，首要由于欧盟由28个国家组成,药政法规系统和美国有较大不同；别的，美国的拷贝药许多质量要求和政策比较细化明晰，而欧盟有些法规特别是涉及到技能细节的法规不如美国清晰。所以欧盟拷贝药申报，操作起来并不是很便利。
由所以微信群语音交流的方法，不行能讲的很详细，所以挑特别要点的。在地理上，欧洲有五十多个国家；咱们常说的欧盟，便是在咱们药品这个研制范畴里边，只需28个国家。咱们很简略判别：英国，法国德国必定是归于欧盟。留意了，有一些咱们传统意义上分得不太清楚的国家，其实都不归于欧盟，比方说土耳其，叙利亚，俄罗斯，乌克兰，他们都不归于欧盟。相反，与此相似的还有希腊，这几年被社会动乱和经济发展折腾得很难过，又确实是归于欧盟。
已然谈到欧盟的28国，天然咱们就会想到，这几年闹得影响大的便是脱欧，英国传统意义上必定归于欧盟，现在的欧盟EMA的总部也是设在英国。受英国脱欧的影响，咱们药品研制的影响就在于，参比制剂购买时，假如国内企业要买欧盟的产品，就不太主张买英国的。英国脱欧今后对药政的影响，还存在不确定性。
，这个是欧盟的HMA网站，这是一个人用药品的一个和谐组织。这个网址给出了欧盟的28各国成员的列表，从这个列表上咱们能看到有31个国家，这就又涉及到欧盟EU和欧盟经济区EEA的概念了。欧盟经济区，它是指欧盟28个国家，别的再加上冰岛、挪威、和列支敦士登。这三个国家的药政办理是和欧盟是彼此认可的。
当然本次交流，倾向于实战。这些法规和政治上的界定就不多胪陈了。咱们关怀的一般都是比较知名的一些国家，比方德国、英国、法国意大利西班牙相似这样的国家。而罗马尼亚、保加利亚这样的国家，它尽管归于欧盟，可是我国医药行业的一般都不会去重视。
欧盟药政监管的三个比较重要的组织，第一个是EMA，想必咱们都十分了解，不必介绍。第二个是EDQM，这个也咱们也很了解，简略说它的功用的便是担任欧洲药典EP和阿欧州药典的对照品等相关事务和监管。第三个组织便是咱们最想和咱们详细介绍的便是HMA。HMA网站的地址是
HMA全称是是Heads of MedicinesAgencies。他的部属在他的下面有一个CMDh是一个人用药品的和谐协作组织。咱们就能够把它了解成欧盟各个国家之间的一个和谐组织。
在HMA网站上有一个十分重要的功用，便是关于欧盟的拷贝药信息查询的数据库。欧盟的拷贝药信息不太好查,尽管部分国家的药政组织，有自己的药政网站和药品清单或许数据库，可是HMA是一个汇总的当地。可是，依据咱们的经历，该网站关于药品或许是拷贝药药品的录入，也不是很全面，有漏掉的状况。不论怎么说，这是一个比较重要的一个信息汇总。
这个网址还有个效果，咱们知道美国的拷贝药的评定陈述是很少揭露的，即便揭露偶然揭露也只需极小一部分内容。而欧盟，在上面这个网站里边除了能够检索到拷贝药的同意状况。还有一部分产品也能检索到PAR，Public Assessment Report便是拷贝药的评定陈述，这对反拷贝药企业是十分有用的。能够去参阅他人的技能内容，比方他人挑选的参比制剂是啥。可是也不必盼望从这个陈述发现详细的技能细节，究竟仅仅一个揭露的评定陈述。
谈到PAR，除了HMA网站能够检索得到，有一些欧盟境内的国家制剂的药政网站也能检索到一些。HMA仅仅一个挑选性的汇总，留意并不是说检索了HMA，欧盟信息就全了，有些PAR只在这个国家自己的官网上揭露，比方英国的部分PAR，HMA上录入的并不是很全。所以，假如要检索全面，HMA网站要看，各个国家的监管组织网站也要看。
在美国药品申报大的分类分为505(b)1, 505(b)2, 505j三类，在欧盟也有这样的分类。他都是依据法规的条款序号来给的这个简称，在欧盟也有相似的界说，详细如下：
这个仅仅法规上的界说，咱们做拷贝药的都了解这三类的意义，就不再赘述了，详细到法规条款，网上也很简略查到。
欧盟药品评定程序以及各程序的差异，欧盟的程序是比较复杂的，咱们能够把它分为四个CP、MRP、DCP、NP。
第一类就CP会集程序，他是指这个药品的请求上市是向EMA提交的。咱们知道EMA是欧盟的一个药政监管的最高级别，能够相似的把它了解成美国的FDA，他是欧盟最大的监管组织，那么假如向EMA提交新药上市请求，也能够包含拷贝药，假如终究获批，就能够在欧盟一切国家上市，这个仍是十分有诱惑力的。
但实际操作傍边并没有许多的企业，特别是拷贝药企业去挑选CP程序请求拷贝药上市。当然，也不是说没有，仅仅相对来说比较少。有一些大的拷贝药厂家，为了拿下整个欧盟商场，以为药品十分有潜力，他也会走系CP程序来请求。
药物上市请求走CP程序向EMA提交请求。优点便是一旦同意在全盟都能够卖。可是也有害处，一般来说EMA的评定相对来说比较严厉，比单个国家评定要严厉一些，EMA的专家多；别的，EMA评定事务的费用也比较贵，一般比单一国贵。所以大部分拷贝药企业，特别是我国的拷贝药企业，基本上不行能走CP程序。
已然不走CP，从实战的视点，该选哪一种程序呢？关于大部分的我国企业来说，挑选的是DCP，或许说绝大部分的欧盟企业，他们也是挑选DCP。DCP程序便是指去中心化程序。在介绍DCP和MRP的时分，就必定离不开RMS和CMS的概念。
RMS是指参比成员国，CMS是指相关成员国。在我国的习气翻译，会把RMS翻译成主审国，CMS副审国。一个拷贝药在挑选进入欧盟的时分呢，挑选DCP程序，你需求把你的材料一同提交给主审国和副审国。主审国一般只需一个国家，副审国能够有多个国家。我国的药企，在欧盟申报拷贝药，一般主审国选一个国家，副审国挑选也比较少，一般挑选2-5个。
为什么拷贝药，特别是咱们从实战的视点动身，我国的企业大多挑选DCP？当你的拷贝药还从来没有在欧盟获批上市，是第一次申报，在DCP和MRP之间，只能挑选DCP程序，先在几个国家去上市。
MRP指互认程序，他指的是指你的药品现已在某少量几个国家上市，今后又想扩展更多的国家上市，这时分就要走MRP程序。比方，第一次请求的挑选德国主审国，意大利和英国是副审国，算计三个国家上市后。又发现这个药在西班牙也有商场，想在西班牙也上市。这时分你就要走MRP程序，向西班牙提交就能够了。
当然，你也能够一同走多个DCP，比方说，德国主审，英国和意大利是副审，算一个DCP，这些都是西欧的兴旺国家。随后又发现，东欧的欠兴旺国家也有商场，能够在东欧也再报另一个DCP，比方希腊作为主审国，匈牙利作为副审国。
从事欧盟药政的人，关于CP，DCP，MRP，NP的运用范围应该是要适当了解的。由于本次交流的主题是模仿药申报，就不打开讲了。特别是像CP程序，有许多类型的请求，是强制要走CP程序的。简略归纳，一般来说原研、还有在生物制品、抗艾滋病药、孤儿药等等，它大多要走CP程序，这类药品一旦上市，就遍及整个欧盟。
在谈这四个程序的时分，咱们方才也介绍了主审国和副审国的概念。后边还会介绍主审国和这个副审国挑选时的一般考虑。
再聊聊欧盟拷贝药的专属期维护。美国想必咱们都十分了解的，就不过多介绍。这儿简略描绘欧盟的专属期维护，简称为8+2+1形式。8是指原研药被同意后8年拷贝药才干够提交申报。2是指2年后才干获批。1是指假如原研药持有人在上市8年之内有新增适应症，这种状况在8+2+1年之内是不行能被同意的。
欧盟的专属期维护和专利维护是彻底独立的两条线，他和美国不相同，美国的Orange Book里边会把专利列出来，由于想报美国ANDA的话。你必定要针对这些专利，写一份专利声明，声明专利是P1仍是P2或P3或P4。而在欧盟，药政当局是不论你专利什么时分到期。专属期维护到期了你就能够申报，10年或许11年到了就能够同意上市。
但欧盟也是有专利维护的，但不归于欧盟药政官方管。欧盟药政官方只管专属期，不论专利维护。谈到欧盟的专利，必定要谈到专利补偿，咱们知道美国有专利补偿，当然欧盟也有。一般专利是二十年专利维护期，欧盟有专利补偿也有叫专利延伸，欧盟叫SPC，这个和美国的叫法上不相同。欧盟的SPC最多也是五年。
能够有这么一个概念，便是专属期维护最长是11年。专利维护它是平行的，别的一条线年，你能够不论专利状况提交申报，官方也能够批，可是你不敢上市，由于有原研专利的问题。咱们现在看到许多拷贝药现已在欧盟同意了，但他其实不敢上市，由于别的还有专利维护。
别的，也有很重要的一个原因，欧盟的知识产权维护，相对来说比美国前史要悠长，系统也十分严厉。为什么许多拷贝药的厂家在美国主张一轮又一轮的专利应战，而欧盟相对来说没有那么活泼呢？别的一个原因便是，在欧盟假定你报主审国1个国家副审国4个国家，共5个国家上市。你是由于专利问题提早上市你需求分别在5个国家去打官司。程序上也很费事。
咱们知道美国的拷贝药十分贵，申报费用大约就要17万美元左右。欧盟的拷贝药，依照DCP程序来走，其实是比较廉价，乃至能够说十分廉价。可是这个拷贝药请求费，也不是全欧盟一致的，每个国家有每个国家的规范。总的来说大约在几千欧元到一万多欧元。
费用方面，欧盟的GMP现场查看和和美国也有不相同，在美国都是FDA自己掏钱，而欧盟GMP查看的吃住行都是企业组织。这个是不相同的。
做拷贝药就要质料药，欧盟的质料监管有两条途径，一条是CEP，一条是ASMF（曾经叫EDMF，现在一致叫ASMF）。CEP比较简略，欧州药典录入了，你就请求CEP。一旦CEP搞定，你在欧盟就通吃了，任何一个国家都能够去出售和运用你的质料药。别的一个途径是ASMF，假如这个药EP还没录入，我国药厂做拷贝药便是报ASMF，能够独自报，也能够和制剂一同申报。
欧盟的ASMF尽管结构和美国DMF主体相同，可是他和美国DMF最大的就不同便是ASMF在欧盟它分为揭露部分和保密部分。如下所示：
能够看到标黄的当地，便是保密的，质料药厂家的质料操控、生产工艺、进程，能够对制剂请求人保密。制剂请求人依据这个表格，能够向质料厂家索要揭露部分，再把这些揭露部分的材料利用到制剂的申报材猜中。
在评定的时分，分为质料评定和制剂评定。制剂厂家只能收到制剂的评定定见，和质料药的揭露部分的定见。质料药保密部分的定见只会发给质料药厂家，制剂厂家是看不到的。这时分制剂厂家就要及时和质料厂联络，一同合作，给官方供给的回复。
QP质量授权人，在我国，咱们都很了解，一般来说便是药企的质量担任人的老迈，担任产品放行。在欧盟，这个质量授权人和我国的质量授权人的责任仍是略有一点不相同。
在谈到欧盟质量授权人这张图是最形象的。以我国企业出口为例，赤色部分代表我国境内，蓝色部分代表欧盟境内。产品从最上面质料药质料工厂到制剂工厂，然后运送到欧盟。
药品进入欧盟，首要面临的第一关是质量授权人，他会组织对产品进行查验。这个查验能够在不同的实验室，也能够在不同的实验室，或许找第三方实验室。查验完结后，汇总到批放行地址，质量授权人来审阅这些检成果。依据查验成果来决议这些批次能不能放行。
质量授权人莫非他只担任查验放行吗？不是的。咱们先看最上面质料工厂。欧盟和美国最大的不同是欧盟官方一般不会去查看你的质料工厂的GMP契合状况。特别是你走DCP这样的申报途径的话，他不会去查看。那么谁来查看呢？便是质量授权人
质量授权人他仅仅一个有资质的一个专业人员，他并不代表官方。他查看完质料工厂是不会给质料工厂发GMP证书的。他会发出了一份叫QP声明的文件，具有正常重要的法律效力。这个QP声明是必需求再提交材料的时分要放进申报材料的，没有QP的声明的申报材料是不完好的，格局查看就不会经过。
再往下看制剂工厂，制剂工厂的GMP证书是欧盟官方来查看的，一般是某一个成员国国家组织人员来查看，发给的GMP证书也是需求放进申报材料。假如申报材猜中没有GMP证书也是不完好的。
从这个图上就能够看出来，已然这两个东西都要放进申报材料，那欧盟在申报之前你就把GMP给过了，包含质料工厂和制剂工厂。这关于初次申报出口欧盟的厂来说，这就成了一个先有鸡后有蛋的问题。那我才第一个种类申报，我哪儿来的GMP证书。就需求在申报材料里边，先写一个声明，我先提交申报材料，我以提交申报材料来触发欧盟官方关于我制剂工程的GMP核对。当然，不论你是新厂仍是老厂，你每提交一个种类，首要要供给质料药工厂的QP声明。这个是在申报之前必需求取得，这个作业要提早去组织。
QP对质料药工厂的GMP查看需求在申报之前就做完，这点和美国仍是不太相同的。在美国，假如是一个新厂想到美国去申报拷贝药的话，一般都是先申报提交材料后，FDA才或许来厂里的查看，包含质料和制剂工厂。
或许咱们重视的是欧盟的QP对质料工厂的GMP审计。QO是一个人，他也不必定自己来质料药工厂，他能够托付一个相对中立的第三方来查看。查看的标准相对来说也没有官方那么严。和美国最大不相同的是，QP在提交质料药的QP声明的时分，质料药厂必需求完结工艺验证。这和美国提交DMF所要的数据比较和内容比较要多的多，美国DMF只需过一个CA就能够了。欧盟至少要做完工艺验证才干给你发这个QP阐明。就这一点在项目规划和办理上必需求考虑到，不然被卡在这儿就很被动了。
再打开来说一说，欧盟和美国申报的不相同。这个图上也能看出来这个蓝色的指欧盟。药品要进入欧盟，并不是说在我国的工厂查验了，拿着一个合格陈述到欧盟就能直接发给客户去运用。而是，进欧盟今后有必要经过质量授权人从头的完好的查验，开查验陈述才干够定心，这点是和美国比较不同的。这个叫批查验或许批放行，关于批查验批放行的地址，欧盟规则这个地址有必要在欧盟境内。
结合方才的举例，假如说你的主审国是德国副申国意大利和英国三个国家，关于批放行地址，并不要求你必定要在这三个国家，你能够挑选一些相对来说经济没那么兴旺，用人本钱比较低的国家，比方说匈牙利、保加利亚之类的当地。只需有正常的欧盟的GMP实验室资质就行，药品能够先发到匈牙利，查验完结后，再发到英国去，就能够节省本钱。
药物戒备，国内习气称为不良反应监控。美国拷贝药请求的时分，药物戒备在申报材猜中是不需求表现的。而欧盟则不同，需求在在提交请求的时分就预备好。这就意味着我国企业想去欧盟申报，这块作业有必要得提早预备。
以上是比较典型的一份欧盟药物戒备的流程图。做很简略的介绍。从最左面开端看起，上面是保加利亚的药政官方，下面是欧盟的药物戒备的一个数据库。那么咱们先看最中心这个的当地联络人，一般来说，这也是需求有必定的资质的授权人。他担任搜集医师、顾客、当地的这些出售商、文献信息等等，这些信息汇总他这儿今后。他会交给最下面一行的QPPV。QPPV又需求和持有人的质量部分进行反应。
QPPV除了跟工厂的质量部分进行交流之外，他还需求把这些不良反应这些信息汇总到欧盟的总的数据库里边去。就有点相似咱们国内的这个不良反应监测系统的一个功用。
在申报材猜中除了要详细描绘QPPV担任的药物戒备系统，还需求提交关于药物上市后监管的危险办理方案RMP，这和美国都是不相同的。
首要，你要挑选主审国和副审国，欧盟的主审国是需求提早预定的，这和美国和我国是不相同的。咱们知道，我国和美国前史上都发生过评定积压，欧盟是没有呈现过，这就和欧盟的预定准则是有联络。预定准则是指的是提提交请求之前需求和你的主审国提早预定档期，不然不会受理。
这是典型的荷兰官网的可预定表，中文能够叫预定档期。只需给了你这个档期了，你才干提交。从网上能够看出来了，荷兰的档期是十分的满。他的评定组分为五个，其间四个是化药，一个是这个植物药。化药依据适应症又被分为不同的组。现在是2018年4月，看到许多组比方第二组到8月份档期都现已约完了。假如你这个时刻存在第二组提交材料，你最快也要比及九月份才干提交。
欧盟的全体来说，为什么没有积压呢，由于他给的档期是有限的，数量也比较少，比方说荷兰，荷兰是一个十分典型的主审国。1个月1个组才给4个请求档期。也便是说，以2018年为例，1个月给算计4个组也就给16个请求。一年12个月算计整个荷兰评定200个左右。所以咱们就感叹，像荷兰这样的国家，为什么没有积压，或许整个欧盟他没有积压，他没有请求哪儿来积压？他一个月一共才受理16个请求，他怎么或许积压？并且荷兰在欧盟仍是作为主审国最多的国家。荷兰由于比较忙，所以咱们从这个网页上能够看到，他从2019年开端，他们每个月的每一个评定组的档期上升到五个了。
在欧盟，不是一切国家的预定档期都像荷兰如此揭露，或许说大部分国家都是不揭露的，你只能写信去问或许请求。关于这个请求的回复的期限，不同国家都有自己的规则，快的很快一两周就能回复，慢的等两三个月才给你回复，功率仍是很慢的，药政上要提早规划好。
第二个更重要的便是，DCP动程序申报中，主审国和副审国的选取。主审国必定挑选挑选比较有实力的国家。这个是HMA网站上发布的2017年作为主审国作DCP的国家，排名前五的是荷兰、德国、英国、葡萄牙和瑞典，第六名的是丹麦。
关于我国企业来说呢，主张挑选评定数量比较多的国家最好。有人或许要问，他们的评定那么多，咱们就不去排队了吧。可是你要留意，假如你挑选评定数量比较少的国家，他很或许没有经历，没有人手，在某些CMC问题上会给你供给一些不专业的主张，让你还无法辩驳，所以咱们不主张挑选当主审比较少的国家。
副审国咱们一般要依据商场和商业状况等挑选。假如这个区域这个药你觉得有商业潜力商业协作伙伴比较强壮，那你能够挑选副审国。一开端咱们也介绍的主审国和副审国，我国的企业一般挑选都不会太多，一个主审国，2-5个副审国就归于比较多，超越五个的很少。
这个图咱们或许不必定看得清楚，那么在网上很简略检索到这个表格，挑几个要害节点介绍一下。评定大约能够分为三个大的阶段：
第一个阶段就申报正式受理之前的14天，表格上看上去-14天。其实它指的便是这个申报材料的格局查看。假如有缺点，他会跟你联络补正。一般来说，这个作业会在14天之内就能处理。但假如你的回复慢，这个就或许延伸到后边去。
点评第一阶段。适当所以正式的一个受理日期，Day0开端，并进入到这个评定阶段。70天后，主审国就要把他的评定定见发给请求人，这个速度仍是十分快的。那么105天左右，副审国的评定定见也会发给主审过，并一同发给请求人。
点评第二阶段。请求人依据105天的汇总的评定已将，进行回复，以及主审国和副审国之间进行交流，直至同意上市。
当然总的流程和美国仍是比较挨近，一个拷贝药要预备12到18个月，这还算是比较顺利的状况。
专家信息，包含药学的、临床的、非临床的，三方面专家供给信息。这个是美国不需求而欧盟需求的。
第三，咱们前面现已说到QP声明。它实际上是指对质料工厂的GMP确保的一个声明。
欧盟的这M1里边，也会有阐明书相关的信息，可是又和美国有不同。首要表现在以下两个方面：1）欧盟的阐明书，它需求进行便是可读性测验，这个是美国不要的。在美国，你就照抄原研就行了，而在欧盟需求做可读性测验。关于可读性测验，一句话描绘，他便是对你的阐明你起草的阐明书，一般的老百姓来读会不会有困难。假如用的词太专业，或许说写的太杂乱，一般老百姓都读不明白，你可读性测验就无法经过。可读性测验是能够交给第三方去做。他们会组织不同的人来阅览，然后反应，横竖完了今后你去做修正。当然了，对我国药企进欧盟，这个作业必定是交给第三方做。2）欧盟和美国阐明书不相同的。欧盟包装装盒上面便是要去做盲文便是布莱尔盲文，在美国是没有要求的，这个花点时刻学一下也是十分简略的
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